Глутаминовая кислота и мозг: метаботропные рецепторы

Метаботропные рецепторы глутамата, имеющиеся в центральной нервной системе, относят к классу mGlu. Они отличаются от ионотропных тем, что медиатор, связываясь  с ними, запускают процессы изменения в самой клетке. Клетка реагирует на сигнал,  синтезируя особые белки, которые  заставляют нейроны образовывать новые связи между собой, а также регулировать количество медиатора, высвобождаемого нейроном, настраивая необходимую скорость мыслительных процессов.

По функциональной активности  их делят на три группы и 8 подтипов.

  •             Группа 1  – mGluR1, mGluR5 увеличивает активность NMDA- рецепторов. При их чрезмерной активности возможна гибель нервных клеток (феномен эксайтотоксичности)
  •             Группа 2 mGluR2, mGluR3 – снижает активность NMDA- рецепторов
  •             Группа 3 mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8 также снижает активность NMDA- рецепторов

Рецепторные группы отличаются между собой по механизму действия.

Рецепторы первой группы запускают синтез Gq-белка, который через каскад реакций, активирует ферменты-киназы, как непосредственно, так и через высвобождение ионов Кальция, которые работают, активируя свои, кальций-зависимые киназы. И те, и другие  занимаются развешиванием остатков фосфорной кислоты на регуляторные белки ионотропных рецепторов, открывая каналы для быстрой прокачки ионов и стимулируя образование новых NMDA и АМРА-рецепторов в синапсе.

Вторая и третья группы работают через Gi-белок, который блокирует каскад реакций фосфорилирования, что уменьшает активность и плотность ионотропных рецепторов. Одновременно уменьшается вероятность гибели нейронов вследствие отравления избытком глутамата (эксайтотоксическое возбуждение).

Особенности отдельных рецепторов

1 группа

mGluR1

Находятся в нейронах симпатической нервной системы, т.е. регулирующей внутренние органы и синхронизирующие их работу с эмоциональным состоянием, основным медиатором которых является адреналин. Они усиливают действие основного медиатора. Казалось бы, функция их важная, но как показали исследования на мышах, выключение mGluR1 особо никак  не проявилось, хотя у мышек ухудшилась координация движений и пространственная память по сравнению с нормальными животными.

mGluR5

Воспринимает на себя Литий, препараты которого применяются в психиатрической практике для регулирования настроения. На нем имеются три замка для ключей-лигандов: один для глутамата, а два других – для модуляторов, которые могут усиливать или блокировать его работу. Блокаторы mGluR5 наряду со способностью снимать тревогу вызывают также нарушение памяти. Вещества, активизирующие mGluR5, исследует в качестве лекарств против слабоумия, а также для восстановления работы мозга после травм. Основное действие mGluR5: участие в работе механизмов запоминания и регуляция эмоционального состояния.

2 группа

mGluR2

Как и большинство описанных ниже, является «тормозным», т.е. он снижает активность возбуждающего действия глутамата. Таким образом он защищает нервные клетки от его токсического воздействия с последующей гибелью. При низком содержании mGluR2 может возникнуть заболевание – боковой амиотрофический склероз, приводящий к прогрессирующему параличу и смерти организма.

Регулирует работу нейронов, работающих на серотонине. Нормальное соотношение mGluR2 и серотониновых рецепторов на нервных клетках является залогом нормальной работы мозга. При некоторых формах шизофрении плотность mGluR2 падает, а плотность серотониновых рецепторов, напротив, возрастает.

mGluR3

Мутации гена mGluR3 повышают риск развития шизофрении, биполярного расстройства, склонности к  зависимостям (алкоголизм, наркомания, табакокурение).  При замене в белке mGluR3  глутамина на лизин риск развития меланомы повышается в 16,3%

3 группа

mGluR4

Кроме центральной нервной системы он обнаружен на языке. mGluR4 занят важным делом: благодаря ему люди ощущают вкус «умами», иначе говоря, вкус глутамата, сигнализирующий о наличии животного белка в пище. Наличие данного вкуса делает еду привлекательной, что использует пищевая промышленность, чтобы впарить «мусорную» еду вместо полноценной, добавляя в рецептуру пищевых продуктов глутамат натрия. Интересно также, что mGluR4 обнаружен в иммунных клетках, при его активации некоторые виды клеточного иммунитета снижаются, так в эксперименте мыши были более восприимчивы к рассеянному  склерозу (нервно-дегенеративное заболевание).

mGluR6

Клетки, имеющие mGluR6, содержатся в сетчатке глаза. Он участвует в регуляции силы восприятия света. Некоторые мутации этого белка ведут к нарушению сумеречного зрения («куриная слепота»)

mGluR7

В большом количестве обнаружены в нейронах органов слуха и вестибулярного аппарата. Так же mGluR7 содержится в миндалевидном теле. Эксперименты показали, что мыши с заблокированным mGluR7 были меньше подвержены стрессу и беспокойству, но рефлексы  вырабатывали хуже, чем нормальные.

mGluR8

Самый малоизученный. Предполагают, что его отсутствие может вызывать умственную отсталость.

Все метаботропные рецепторы задействованы в механизмах памяти и координации движения.