Глутаминовая кислота и мозг: каинатные рецепторы

Каинатные рецепторы также как NMDA и AMPA  относятся к группе ионотропных, т.е. они оказывают регуляторное действие на нейрон, организуя направленный поток ионов. Свое название они получили по веществу – каиновой кислоте – которое избирательно заставляет их работать. Каинатный рецептор обеспечивает поступление в клетку ионов натрия и кальция.

Каинатные рецепторы изучены гораздо хуже, в организме их меньше, чем NMDA и AMPA. Пропускная способность ионов натрия и калия сопоставима с AMPA – рецепторами, но скорость, с которой возбуждается нейрон-приемник, низкая.

Так же как NMDA и AMPA, каинатные рецепторы состоят из четырех субъединиц. Однако имеется пять белков, которые в различных комбинациях образовывают четырехчастную структуру. Эти белки называются GluK1, GluK2, GluK3, GluK4, GluK5. Белки GluK1, GluK2, GluK3 могут формировать рецептор, в котором все четыре составных части представлены белком одной группы, например, только GluK1. Белки GluK4, GluK5 входят в состав рецепторов обязательно наряду с белками другой группы, например один GluK4, и три GluK3

Группа каинатных рецепторов играет ключевую роль в возникновении судорожного синдрома, и с этой точки зрения исследовалась клиницистами. Мутации в построении белков, входящих с состав ионного канала, приводят к различным последствиям, вплоть до клинически значимых, т.е. заболеваниям.

  •   GluK1. В составе данного белка аминокислота глутамин может заменяться на аргинин. В результате, рецептор, имеющий мутантный белок, перестает пропускать ион Кальция. В разных частях головного мозга содержание мутантных каналов различно: в спинном мозге, мозжечке, мозолистом теле – 50% белка GluK1 отредактировано на блокировку Кальция, а в таламусе, гиппокампе, миндалевидном теле таких редактированных рецепторов аж 70%. Редакция никак не влияет на выживаемость нейронов при их нагрузке избытком глутамата, но некоторые жирные кислоты, такие как арахидоновая и докозагексаеновая становятся блокаторами отредактированных рецепторов.
  •  GluK2. Данный белок также подвергается редактированию в процессе синтеза. В нервной трубке зародыша редактированных белков практически нет, но уже у новорожденных редактируется 80% данного белка. Отредактированный GluK2 входит в состав 90% рецепторов серого вещества головного мозга, и только 10% приходятся на рецепторы белого вещества. Замена аминокислот в белке GluK2 ведет к повышенной проницаемости ионного канала для Кальция. Именно эти мутантные рецепторы ответственны за возникновение судорожного синдрома. Мыши с выключенной редакцией данного белка показывали сниженный судорожный порог.
  • GluK3. Известна мутация этого белка с заменой аминокислоты серина на аланин, которая повышает риск развития белой горячки после запоев.
  • GluK4. Включение данного белка в каинатный рецептор повышает риск гибели нервной клетки в условиях избытка медиатора Глутамата и ионов Кальция (феномен эксайтотоксичности). Другие белки, входящие в состав каинатных рецепторов, не влияют на выживаемость нейронов при этих условиях.
  • GluK5. Наименее изученная субъединица. Ученые из Университета Бордо показали, что фермент-киназа CaMKII путем навешивания фосфорных хвостов на данный белок регулирует плотность каинатных рецепторов на нервном окончании.

Молчащие синапсы

В нервных окончаниях имеются «молчащие» синапсы, т.е такие, которые не реагируют на сигнал отдающей приказ нервной клетки. Эти синапсы содержат лишь NMDA-рецепторы, при отсутствующих AMPA. В результате, они наглухо заблокированы ионом Магния, который стоит стопором, и не дает каналу работать даже при наличии ключей: двух молекул медиатора (глутамата или аспартата) и глицина.  Выбить стопор — Магний можно только изнутри через смену потенциалов мембраны, которую обеспечивают отсутствующие AMPA – рецепторы.

Но не все так печально. Если извне придет мощнейший сигнал, который вызовет деполяризацию мембраны без участия AMPA – рецептора, Магний вылетит из канала NMDA, в клетку зайдет Кальций, который активирует ферменты CaMKII и кальмодулин, а те запустят процесс строительства на нервном окончании AMPA – рецепторов, что сделает синапс рабочим.

δ-рецепторы

Данные рецепторы изучены очень плохо. К глутаматным рецепторам их относят, поскольку белки, из которых они построены, GluD1 и GluD2 – очень похожи на белки других глутаматных рецепторов. Ключи, подходящие к этим дверям (эндогенные лиганды), не обнаружены, так что пока неизвестно, какое вещество в организме запускает их работу.  Рецепторы содержатся в клетках Пуркинье в мозжечке млекопитающихся и ответственны за развитие связей между ними, т.е. чувство равновесия и координации движений в пространстве.